REVISTA MÉDICA DE LA UNIVERSIDAD DE COSTA RICA
Volumen 16, Número 2, Artículo 4 Octubre 2022-Abril 2023
ISSN: 1659-2441 Publicación semestral www.revistamedica.ucr.ac.cr
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Costa Rica, 2060 San José, Costa Rica. Licensed under a Creative Commons Unported License.
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REVISIÓN DE LA LITERATURA
DOLOR NEUROPÁTICO: ASPECTOS FUNDAMENTALES
DE PATOGÉNESIS, TERAPIA CON ANTIDEPRESIVOS,
RELACIONES ESTRUCTURALES Y NUEVAS
ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS EN DESARROLLO
NEUROPATHIC PAIN: FUNDAMENTAL ASPECTS IN
PATHOGENESIS, ANTIDEPRESSANT THERAPY, STRUCTURE
ACTIVITY RELATIONSHIPS AND NEW STRATEGIES CURRENTLY
IN RESEARCH
Balmaceda-Meza, Andrea1, Salinas-Meza, Adriana2, Echeverri-McCandless, Ann3, Rojas-Chaves, Sebastián4 y
Sanabria-Castro, Alfredo5
1 Unidad de Investigación, Hospital San Juan de Dios, Caja Costarricense de Seguro Social, Merced, San José, Costa Rica.
ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-1712-5673. Correo: andrea_bm07@hotmail.com
2 Facultad de Farmacia, Universidad de Costa Rica, San Pedro de Montes de Oca, San José, Costa Rica. ORCID ID:
https://orcid.org/0000-0002-6341-8557. Correo: adrisalinas96@gmail.com
3 Unidad de Investigación, Hospital San Juan de Dios, Caja Costarricense de Seguro Social, Merced, San José, Costa Rica.
ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-6846-0183. Correo: aecheverri@clinicaviasanjuan.com
4 Unidad de Investigación, Hospital San Juan de Dios, Caja Costarricense de Seguro Social, Merced, San José, Costa Rica.
ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-1810-3388. Correo: drtansebas@gmail.com
5 Unidad de Investigación, Hospital San Juan de Dios, Caja Costarricense de Seguro Social, Merced, San José, Costa Rica y
Departamento de Farmacología, Toxicología y Farmacodependencia, Facultad de Farmacia, Universidad de Costa Rica,
San Pedro de Montes de Oca, San José, Costa Rica. ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-3977-2046. Correo:
asccheo@yahoo.com
Resumen: El dolor neuropático surge de una lesión nerviosa que altera principalmente el sistema somato
sensorial. Al producirse un daño en un nervio, se generan descargas continuas de las neuronas nociceptivas
que conducen a un estado de hiperexcitabilidad el cual se constata por un incremento de la actividad
espontánea, una reducción del umbral de excitación y una ampliación de receptividad para otros estímulos de
naturaleza no dolorosa. Este dolor se caracteriza por ser una sensación intensa, quemante y de carácter
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crónico. Actualmente, los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores duales de la recaptura de serotonina y
norepinefrina se encuentran en la primera línea de tratamiento. Sin embargo, estos tienen una eficacia
modesta y, a menudo, causan efectos adversos molestos como mareos, náuseas, somnolencia y dolor de
cabeza. Ante la alta prevalencia de este tipo de dolor y su impacto, se realiza la presente revisión bibliográfica
la cual mediante una búsqueda sistematizada identificó los principales artículos de revisión relacionados en
el periodo comprendido del 2015 al 2021 y proporciona los aspectos fundamentales de la patogénesis para
una mejor comprensión del mecanismo de acción de los medicamentos utilizados en el tratamiento de este
tipo de dolor. Así como otras posibles dianas terapéuticas, principales relaciones de la estructura química con
la actividad biológica de los antidepresivos y terapias en investigación para el abordaje del dolor neuropático.
Palabras clave: Dolor Neuropático, Patogénesis, Tratamiento, Antidepresivos, Relaciones Estructura
Actividad. Fuente:DeCS/MeSH.
DOI: https://doi.org/10.15517/rmucr.v16i2.52868
Recibido: 19 Abril 2022. Aceptado: 10 Agosto 2022. Publicado: 20 Octubre 2022.
Abstract: Neuropathic pain arises from nerve injury that disrupts primarily the somatosensory system.
When peripheral nerve damage occurs, continuous discharges from nociceptive neurons lead to a state of
hyperexcitability, which is confirmed by an increase in their spontaneous activity, a reduction in the arousal
threshold and an increase in receptivity to other non-painful stimuli. This kind of pain is characterized by an
intense, burning, and chronic sensation. Currently, tricyclic antidepressants and serotonin and
norepinephrine reuptake inhibitors are part of the first line treatment; however, these have modest efficacy
and often cause stressful adverse effects such as dizziness, nausea, drowsiness, and headache. Given the high
prevalence of neuropathic pain and it´s burden, the present bibliographic review through a systematic search
identified the main review articles related in the period from 2015 to 2021 and provides the fundamental
aspects of the pathogenesis for a better understanding the mechanisms of action of most common used drugs
as well as other possible therapeutic targets, main structure–activity relationships of antidepressants and
investigational therapies for neuropathic pain management.
Key words: Neuropathic Pain, Pathogenesis, Treatment, Antidepressants, Structure–Activity Relationships.
Source:DeCS/MeSH.
INTRODUCCIÓN
El dolor neuropático surge como consecuencia
directa de una lesión o enfermedad que afecta el
sistema somato sensorial (1–8). En este sentido, se
estima que cerca del 90 % de este tipo de dolor es
resultado de lesiones o enfermedades en los
nervios periféricos, ya sean sensoriales, motores o
autonómicas. Además, involucran,
predominantemente, las pequeñas fibras C
amielínicas y las fibras Aβ y Aδ mielinizadas (9–
11). Cuando su origen es periférico, este tipo de
dolor se ha descrito en neuropatías asociadas
como en los siguientes casos:
• enfermedades metabólicas como, por
ejemplo, diabetes mellitus y prediabetes.
• enfermedades infecciosas como herpes y
VIH.
• pacientes durante el proceso de
quimioterapia.
• personas con enfermedades inmunológicas
como, por ejemplo, síndrome de Guillain-
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Barré.
• trastornos inflamatorios como
radiculopatías, neuropatías y canalopatías
hereditarias (12–18).
Ahora bien, en el 10 % restante de los casos, el
dolor neuropático es de naturaleza central. Este es
producto de una lesión o enfermedad de la médula
espinal y/o el cerebro (3,4,9,19–21), y ha sido
expuesto en la enfermedad cerebrovascular,
enfermedades neurodegenerativas, como el
Parkinson, formación de quistes en la médula
espinal y enfermedades desmielinizantes, como
esclerosis múltiple, mielitis transversa y
neuromielitis óptica (10,12,14,22).
MÉTODOS Y MATERIALES
Se realizó una búsqueda de artículos de carácter
científico a nivel de las principales bases de datos
de carácter médico (Pubmed, Medline, Cochrane
Library, ScienceDirect, Clinicalkey, SciELO, Google
Scholar), en idioma inglés y español que incluyera
artículos de revisión entre el 2015 y el 2021,
mediante el uso de las siguientes palabras
clave: dolor neuropático, patogénesis, tratamiento,
antidepresivos, relaciones estructura actividad,
tolerabilidad, neuropathic pain, pathogenesis,
treatment, antidepressants, structure–activity
relationships y tolerability. Los resultados
obtenidos oscilaron entre los 200 y los 700
registros después de la combinación de las
distintas palabras claves. Se excluyeron aquellos
artículos cuyo enfoque principal era
manifestaciones clínicas y/o diagnóstico.
PATOGÉNESIS DEL DOLOR
NEUROPÁTICO
Indistintamente del origen del dolor neuropático,
este suele ser crónico (23–25), es decir, persiste
de forma continua o se manifiesta con episodios
dolorosos recurrentes y de magnitud creciente
(26). Se ha caracterizado por constituirse en una
sensación intensa, quemante, generalizada, no
explicable por lesiones extraneuronales, con
evidencia de déficit sensorial y alodinia (dolor
producido por estímulos que normalmente no
causan dolor) (14,27–32).
Los mecanismos que dan lugar a la persistencia
característica del dolor neuropático, después de
una lesión nerviosa, implican alteraciones tanto
funcionales como estructurales en el sistema
nervioso. Esto lleva a cambios fisiológicos y
transcripcionales en las neuronas sensoriales
aferentes primarias periféricas (12,19).
Tras el daño de un nervio periférico, se produce un
estado de hipersensibilidad de las neuronas
nociceptivas. Esto genera impulsos dolorosos, con
estímulos por debajo del umbral de excitación;
además de eso, la producción de potenciales
ectópicos (33). Existen tres procesos
trascendentales en el desarrollo del dolor
neuropático que acontecen a nivel periférico y que
afectan esencialmente canales iónicos y receptores
de membrana: la reacción inflamatoria e
inmunológica, la neurogénesis anormal y las
alteraciones en las estructuras moleculares de las
neuronas primarias nociceptivas (33).
Inicialmente, tras el daño nervioso, se produce una
reacción inflamatoria con la activación de distintos
componentes del complemento; se promueve la
degranulación de los mastocitos, la infiltración por
neutrófilos y la activación de células de Schwann
(34) Todo ello conlleva a la liberación de distintos
mediadores de la inflamación como péptidos,
neurotransmisores, quimiocinas y citocinas. Estos
poseen la capacidad de incrementar la
excitabilidad de las membranas neuronales,
mediante descargas de potenciales ectópicos, en
fibras Aβ, Aδ y C, así como de aumentar la
sensibilidad al dolor, lo cual altera, a su vez, la
función neuronal (4,33,35–38).
Posterior a una lesión de una fibra nerviosa,
algunos axones se degeneran, mientras que otros
favorecen la formación de neuromas, al
superponerse zonas de inervación por fibras
intactas con otras que contienen axones
regenerados (39,40). Esto ocasiona la generación
de un mayor número de mensajes nociceptivos. A
este proceso se le conoce como neurogénesis
anormal (33,35). Esta remodelación nerviosa, a su
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vez, origina cambios en la disposición de las
neuronas adrenérgicas, los cuales están
acompañados de un aumento en el número y la
sensibilidad de los receptores ∝1 y ∝2
adrenérgicos (31). Consecuentemente, se favorece
la hiperactividad adrenérgica, traducida en un
incremento en la generación de impulsos
dolorosos, tanto espontáneos como provocados
(33,35).
Numerosos estudios relacionados con dolor
neuropático (41–43) han identificado que las
lesiones nerviosas afectan la síntesis proteica, al
generar cambios transcripcionales. Dichas
modificaciones poseen efectos en la conformación
de canales iónicos y receptores de membrana,
específicamente, con los canales de sodio, los
cuales poseen un rol importante en la génesis del
dolor neuropático (30). En estos canales se han
observado cambios en sus propiedades intrínsecas,
así como un incremento en la expresión del
material genético que codifica para los mismos.
Este aumento ha sido descrito principalmente para
los canales de sodio dependientes de voltaje, como
los tipos Nav8 y Nav9 (23,37,41,43). Estos se
ubican en las neuronas nociceptoras periféricas,
particularmente, en fibras de tipo C (33), así como
en los de tipo Nav3, relacionados con el
incremento de la excitabilidad nerviosa y, más
concretamente, con la aparición de potenciales
ectópicos (16,41). La presentación de descargas
ectópicas en aferentes primarios dañados también
se relaciona con la sobreexpresión de canales de
calcio. Lo anterior determina un aumento de los
niveles intracelulares de este elemento con el
consiguiente incremento de la liberación de
neurotransmisores en la sinapsis de las neuronas
aferentes del asta posterior. Todo ello facilitaría la
transmisión de los impulsos dolorosos a este nivel
(33,35).
TRATAMIENTO DE DOLOR NEUROPÁTICO
PERIFÉRICO CON ANTIDEPRESIVOS
Actualmente, los antidepresivos se encuentran
dentro de la primera línea de medicamentos
(44,45). Los antidepresivos utilizados con mayor
frecuencia son los tricíclicos y los inhibidores de la
recaptura de serotonina y noradrenalina (46–52).
A pesar de que los mecanismos precisos que
subyacen sus efectos siguen sin estar totalmente
claros, se considera que la principal acción de los
antidepresivos tricíclicos en el tratamiento del
dolor neuropático se relaciona con la inhibición de
la recaptura de noradrenalina y serotonina en las
terminales presinápticas (ver Figura No. 1)
(53,54) y el consecuente aumento de
concentración a nivel de la hendidura sináptica
(15,22,27).
Otros efectos que también han sido descritos para
estos fármacos se relacionan con:
• una inhibición de la corriente rápida de
entrada de sodio a nivel celular, lo cual disminuye
la despolarización y, por ende, la generación de
potenciales de acción (53,56).
• un efecto como agonista sobre los
receptores β2-adrenérgicos, cuya estimulación
crónica se ha relacionado con una disminución de
la alodinia neuropática (57–59).
• un efecto agonista sobre los receptores
opioides principalmente δ y κ que contribuye con
la analgesia (60).
• una acción antagonista sobre el receptor
NMDA de glutamato, que al bloquearlo inhibe la
activación y la sensibilización central del dolor
(53,61).
El efecto sobre la recaptura de las monoaminas
difiere con relación a la naturaleza del grupo
amino, presente en la estructura del antidepresivo
tricíclico (62). Así, en las moléculas donde se
encuentra presente una amina secundaria, como se
observa en nortriptilina y desipramina, se
evidencia una mayor inhibición sobre la recaptura
de la noradrenalina. Por su parte, en las que
poseen aminas terciarias como, por ejemplo,
amitriptilina, imipramina y clomipramina, se
observa una inhibición equilibrada de la
recaptación de serotonina y de noradrenalina
(15,19,47,56).
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A pesar de que la amitriptilina constituye el
fármaco más estudiado (54,63), todos los
antidepresivos tricíclicos presentan una
efectividad similar en la disminución del dolor
neuropático. En ese sentido, se ha demostrado que
son más eficaces para neuropatía diabética
dolorosa, neuralgia posherpética, fibromialgia y
dolor por lesión de la médula espinal, debido a su
acción tanto sobre la recaptura de noradrenalina
como de serotonina (22,64).
Figura No. 1. Mecanismo de acción de los antidepresivos tricíclicos
Nota: Modificado de Lundbeck Institute Campus (55).
Aunque los antidepresivos tricíclicos suelen ser
económicos y poseen esquemas de dosificación
adecuados (44,65), la generación de múltiples
eventos adversos, debido a la baja selectividad y
acción sobre los receptores muscarínicos de
acetilcolina e histamina (ver Figura No. 1), así
como su efecto limitado ha llevado a la búsqueda y
generación de nuevas moléculas que posean mayor
efectividad y menos efectos adversos. Así, se ha
identificado entre ellas a los inhibidores de la
recaptura de serotonina y norepinefrina
(22,28,66).
Los recaptadores de norepinefrina y serotonina
(SNRIs) bloquean los transportadores
presinápticos de estas sustancias, lo cual inhibe así
su internalización (ver Figura No. 2) y han
demostrado ser efectivos en el manejo del dolor
neuropático, mediante un mecanismo de acción
similar al de los antidepresivos tricíclicos, aunque
con un mejor perfil de tolerabilidad, debido a una
acción farmacológica más selectiva (26,67).
Entre ellos destacan la venlafaxina y duloxetina
(68,69). La duloxetina, se ha asociado con mayor
potencia analgésica y mejores resultados en el
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manejo del dolor neuropático (66,70–73). La
eficacia analgésica de los inhibidores de recaptura
de serotonina y norepinefrina es independiente de
su efecto antidepresivo y estos reducen el dolor
neuropático en dosis menores a las requeridas en
el manejo de la depresión (69). Lo anterior, podría
relacionarse con una estimulación de la actividad
de interneuronas inhibitorias, o bien al inhibir las
fibras descendentes de trasmisión del estímulo
doloroso (53,73,74).
Figura No. 2. Mecanismo de acción de los inhibidores de recaptura de serotonina y noradrenalina Nota: Modificado de
Lundbeck Institute Campus (68).
PRINCIPALES CARACTERÍSTICAS
ESTRUCTRALES DE LOS ANTIDEPRESIVOS
UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR
NEUROPÁTICO
Los antidepresivos tricíclicos tienen una
disposición de tres anillos fusionados tipo 6-7-6. Su
anillo central de siete miembros (ver Figura No. 3,
estructura de color azul) es un carbociclo o un
heterociclo. Puede estar saturado o no y cada uno
de sus extremos se fusiona con un anillo fenílico
(ver Figura No. 3, estructuras de color verde)(76).
Por su parte, la cadena lateral puede estar unida a
cualquiera de los átomos del anillo central. Sin
embargo, para mantener su efecto terapéutico esta
debe estar constituida por tres átomos de carbono,
ya sea saturados (propilo) o insaturados y un
grupo amino terminal (secundario o terciario) (ver
Figura No. 3)(19).
Al igual que muchos otros fármacos que presentan
tres ciclos fusionados en su estructura, los
antidepresivos tricíclicos poseen una movilidad
conformacional limitada de los anillos ubicados en
los extremos.
No obstante, a diferencia de la fenotiazina, la
presencia de un puente de etileno, que une estos
dos anillos de fenilo, permite que estos obtengan
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configuraciones fuera del plano, lo que lleva a una
estructura molecular menos rígida y con mayor
movilidad.
Figura No. 3. Estructura base de los antidepresivos
tricíclicos.
El átomo en la posición 5 identificado como X en los
antidepresivos tricíclicos suele ser un carbono,
nitrógeno u oxígeno y el sustituyente R está constituido
por una cadena alquílica que finaliza con una amina
sustituida. Sección resaltada en color azul:
cicloheptano, secciones resaltadas en color verde:
grupos fenilo. Nota: Modificado de Molview (77).
Así mismo, tanto las ligeras modificaciones como la
introducción de diversos grupos funcionales
generan cambios en las propiedades fisicoquímicas
del fármaco, que pueden provocar cambios en la
flexibilidad de la molécula: potencia clínica del
fármaco, su farmacodinamia y afinidad por
diferentes receptores (78). En este mismo sentido,
los antidepresivos tricíclicos de aminas
secundarias y terciarias difieren con respecto a sus
relaciones de selectividad y su farmacodinamia y/o
propiedades farmacocinéticas (79). Aparte de la
estructura base los antidepresivos tricíclicos, estos
se pueden subdividir según la presencia de
determinadas conformaciones atómicas; entre
ellas, la existencia de un anillo
dihidrodibenzazepina o iminodibenzil; un anillo de
dibenzociclohepteno, donde el nitrógeno de la
dibenzazepina es reemplazado por un nuevo
carbono endocíclico y un anillo de dibenzoxepina
como parte del diseño racional de fármacos (ver
Figura No. 4) (78).
La presencia del anillo de dibenzazepina propicia
un mayor grado de flexión de la estructura del
antidepresivo, mientras que el sistema de anillos
de dibenzociclohepteno y la inserción de
heteroátomos, por lo general, reducen la tasa de
flexión y su potencia (19). A pesar de lo expuesto
anteriormente, el sistema de anillo tricíclico tiene
poca relevancia con respecto a selectividad para
inhibir los transportadores de norepinefrina o
serotonina. Empero, parece ser de relevancia para
la inhibición del simportador dopaminérgico (76).
Figura No. 4. Principales conformaciones atómicas
presentes en los antidepresivos tricíclicos. Nota:
Modificado de Molview (77).
La amitriptilina es un antidepresivo tricíclico
terciario, específicamente su estructura está
compuesta por un núcleo de dibenzociclohepteno
(Ver Figura No. 5C, sección color rojo), donde, a
partir del anillo carbocíclico central, se extiende
una cadena lateral de propilidieno (ver Figura No.
5C, sección color verde) que finaliza con un grupo
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amino que tiene 3 sustituyentes (ver Figura No. 5C,
sección en círculo). Es importante destacar que la
amitriptilina presenta la misma afinidad hacia los
trasportadores de serotonina y noradrenalina, lo
que genera una inhibición dual de su recaptura
(80).
A su vez, la imipramina también es antidepresivo
tricíclico de amina terciaria (ver Figura No. 5D,
sección en círculo), cuyo anillo base está
constituido por una 10, 11-dihidrodibenzazepina
(ver Figura No. 5D, sección color rojo). La cual
tiene más afinidad por los transportadores de
serotonina. Sin embargo, la formación de su
metabolito primario activo desipramina elimina
esta mayor afinidad sobre los trasportadores de
serotonina y desplaza su actividad hacia la
inhibición de la recaptura de norepinefrina en la
membrana presináptica neuronal (19). Por su
parte, los inhibidores de la recaptura de serotonina
y noradrenalina, generalmente, presentan
estructuras químicas únicas (81).
Figura No. 5. Estructuras moleculares de la Nortriptilina, Desipramina, Amitriptilina e Imipramina (70).
En el caso de la venlafaxina esta es una
metoxifeniletilamina, específicamente: un derivado
sintético de la feniletilamina (estimulante del
sistema nervioso central en humanos que regula la
neurotransmisión de monoaminas) (72,81). Su
estructura conformacional se asemeja a un
antidepresivo tricíclico abierto con uno de los
anillos aromáticos reemplazados por un anillo de
ciclohexanol (ver Figura No. 6, sección color
amarillo) y un grupo dimetilaminometilo (ver
Figura No. 6, sección color celeste) en lugar de una
cadena de dimetilaminopropilo, característica de
5B-Desipramina
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los antidepresivos tricíclicos. Tiene un solo centro
quiral (ver Figura No. 6, sección círculo color
morado) y existe como una mezcla racémica de
enantiómeros R(–) y S(+). El enantiómero R
presenta inhibición de la recaptación presináptica
de serotonina y norepinefrina, mientras que el
enantiómero S presenta mayor afinidad hacia la
inhibición de la recaptura de serotonina. Este
fármaco tiene 30 veces mayor afinidad por la
inhibición de la recaptación de serotonina que por
la de noradrenalina. Su principal metabolito activo,
la O-desmetilvenlafaxina, es un potente inhibidor
dual de la recaptación (72,81,82).
Figura No. 6. Estructura molecular de venlafaxina,
Sección resaltada en color amarillo: anillo de
ciclohexanol, color celeste: grupo dimetilaminometilo y
el círculo color morado: centro quiral. Nota: Modificado
de Molview (77).
Otro inhibidor dual de recaptura es la duloxetina,
derivado de la N-metil tiofenopropilamina, donde
en la posición 3 se localiza un grupo naftiloxi. La
duloxetina es el isómero dextrarotatorio de la
mezcla racémica cuya sección estructural 3-
arilloxipropilamina tiene una alta afinidad a
transportadores de aminas biogénicas. Es a su vez
un análogo en la línea de productos a base de
fluoxetina (ver Figura No. 7B) en los que el grupo
fenílico (ver Figura No. 7B, sección color celeste) y
el grupo fenoxi (ver Figura No. 7B, sección color
amarillo) han sido respectivamente reemplazados
con el tiofeno (ver Figura No. 7A, sección color
verde) y un grupo naftiloxi. (ver Figura No. 7A,
color morado). Este fármaco inhibe la recaptura de
serotonina y norepinefrina (83). No obstante,
presenta 9 veces más afinidad por los
trasportadores de serotonina.
Figura No. 7. Estructura molecular de duloxetina y
fluoxetina. A. Duloxetina Sección resaltada en color
verde: tiofeno, color morado: grupo naftiloxi. B.
Duloxetina Sección resaltada en color amarillo: grupos
fenoxi, color celeste: fenilo. Nota: Modificado de Molview
(77).
Según varios estudios, la duloxetina en
comparación con la velafaxina, presenta una mayor
afinidad y ejerce un bloqueo más potente tanto in
7A Duloxetina
7B Fluoxetina
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vitro como in vivo de los transportadores de
serotonina y noradrenalina (81,84–86).
EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANTIDEPRESIVOS
EN EL DOLOR NEUROPÁTICO
Los antidepresivos tricíclicos presentan gran
cantidad de reacciones adversas a dosis
terapéuticas entre las que destacan hipotensión
ortostática, somnolencia, alteraciones visuales,
xerostomía, retención urinaria y cardiotoxicidad
(47,87–89). Los antidepresivos tricíclicos más
utilizados para el manejo del dolor neuropático
son los tricíclicos terciarios como, por ejemplo, la
amitriptilina e imipramina. La amitriptilina afecta
las transmisiones colinérgicas e histaminérgicas
(ver Figura No. 1), lo que ocasiona efectos adversos
como sedación, fatiga, vértigo, insomnio, ansiedad,
alteraciones de la memoria, manifestaciones
extrapiramidales, convulsiones, hipotensión
ortostática, taquicardia, urticaria, fotosensibilidad,
aumento de peso, sequedad de las mucosas,
constipación, retención urinaria, visión borrosa,
midriasis y diaforesis (15,19,47,90). Por su parte,
la imipramina presenta, entre sus principales
efectos, adversos náuseas, mal sabor de boca,
resequedad de boca, cefalea, mareo, somnolencia,
cansancio o debilidad, aumento de peso e
hipotensión ortostática (19,47).
Como se mencionó anteriormente, y,
posiblemente, relacionado a un efecto más
selectivo sobre receptores de los neurotrasmisores
serotonina y noradrenalina (ver Figura No. 2), la
venlafaxina y la duloxetina presentan menos
efectos adversos que los antidepresivos tricíclicos.
La venlafaxina puede causar boca seca, fatiga,
náuseas, cefalea, sudoración nocturna y disfunción
sexual (31,91,92). Además, puede causar
hipertensión e inducir cambios
electrocardiográficos, por lo que es recomendable
que los pacientes con factores de riesgo
cardiovascular se monitoricen al inicio del
tratamiento (39,81). Por su parte, la duloxetina es
el fármaco que presenta menor número de efectos
adversos entre ellos: fatiga, náuseas, cefalea y
diarrea (72,89).
TERAPIAS EN INVESTIGACIÓN PARA EL
TRATAMIENTO DEL DOLOR NEUROPÁTICO
Debido a la elevada incidencia y compleja
fisiopatología del dolor neuropático, durante los
últimos años este ha sido objeto de numerosas
investigaciones, con la finalidad de identificar
nuevas alternativas terapéuticas (93).
Actualmente, se contabilizan en desarrollo más de
100 moléculas que actúan en dianas específicas de
potencial interés para el control del dolor
neuropático (15,49). Entre ellas están incluidas los
antagonistas de isoformas específicas del canal de
sodio, bloqueadores de canales de calcio,
antagonistas de los receptores de la angiotensina
tipo II, antagonistas del factor de crecimiento
nervioso (NGF), anticuerpos anti-NGF y los
antagonistas de receptores de vaniloides (49,94).
Las mutaciones en los canales selectivos de sodio
específicamente los de tipo Nav1.7 están asociados
a una mayor sensibilidad al dolor, por lo que se han
realizado ensayos clínicos con antagonistas
selectivos para dichos canales con resultados
prometedores que respaldarían dicha diana como
una posible estrategia para el desarrollo de un
fármaco analgésico (94). Entre estos estudios,
destacan los que ha utilizado las moléculas TV-
45070 y BIIB074 o vixotrigina, donde
determinaciones electrofisiológicas demostraron
una inhibición preferente de frecuencias altas de
activación neuronal, como se esperaría encontrar
en los paroxismos de dolor en la neuralgia del
trigémino. Sin embargo, aún se están llevando a
cabo ensayos clínicos tanto en neuralgia del
trigémino como en otras indicaciones y modelos de
dolor neuropático para determinar su nivel de
eficacia (49,94–96).
Los receptores de angiotensina tipo II (ATR2) se
expresan en neuronas nociceptivas. Estos se
activan mediante la acción de macrófagos que se
infiltran tras ocurrir una lesión, lo que induce una
hipersensibilidad mecánica persistente y dolor al
frío (94). Por esta razón, los antagonistas de los
receptores de angiotensina tipo II constituyen, en
la actualidad, una diana terapéutica potencial en el
manejo del dolor neuropático (97,98). Múltiples
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estudios en modelos murinos de dolor neuropático
han demostrado que antagonistas altamente
selectivos de AT2R, como EMA401 y PD123319,
presentan propiedades analgésicas. Hallazgos de
estudios funcionales en cultivos de neuronas
sensoriales humanas y murinas evidenciaron que
EMA401 inhibe el flujo de iones calcio, provocado
por la exposición a capsaicina, lo que se reflejaría
en un efecto antinociceptivo (97).
Los antagonistas selectivos del AT2R podrían
representar, en un futuro cercano, una nueva clase
de analgésicos para el tratamiento del dolor
neuropático, ya que varios de ellos se encuentran
actualmente en fases finales de desarrollo clínico
(94,97,99).
El factor de crecimiento nervioso es un mediador
periférico involucrado en la generación y
mantenimiento de una amplia gama de estados de
dolor, por lo que la inhibición de su efecto ha
mostrado potencial para producir alivio del dolor
(49,100). Por esto se considera una posible diana
farmacológica en el dolor neuropático. Se han
desarrollado varios anticuerpos monoclonales
humanos o humanizados dirigidos contra la
actividad biológica del factor de crecimiento
nervioso como son tanezumab, fulranumab y
fasinumab los cuales han evidenciado resultados
prometedores en manejo del dolor (36,96). A
pesar de ello, en algunas ocasiones, su desarrollo
clínico se ha visto interrumpido por la generación
de eventos adversos, tal es el caso del fulranumab,
cuya administración subcutánea, en un ensayo
clínico fase II de dolor neuropático, se asoció a un
incremento progresivo de osteoartritis en
pacientes que ya la padecían (94,96).
CONCLUSIONES
El dolor neuropático puede ser producto de una
gran cantidad de afecciones, cuya incidencia y
prevalencia se han visto grandemente aumentadas
en los últimos años, lo que impacta negativamente
la calidad de vida de quien lo padece.
Los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores de
recaptura de serotonina y noradrenalina han sido
una piedra angular en el tratamiento del dolor
neuropático desde hace más de 60 años. Y, a pesar
de que sus relaciones estructura-actividad son bien
conocidas, estos fármacos presentan moderada
eficacia analgésica y ocasionan múltiples efectos
adversos. A lo largo del tiempo, se han realizado
distintos estudios que han permitido comprender
mejor la patogénesis del dolor y que constituyen la
base para del desarrollo actual de fármacos
basados en la identificación de nuevas dianas
terapéuticas enfocándose en un tratamiento
personalizado.
CONFLICTO DE INTERÉS
Los autores de este artículo no reportaron
conflicto de interés.
FUENTE DE FINANCIAMIENTO
Esta revisión se financió por medio de fondos propios
de los autores.
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selective angiotensin II type 2 receptor antagonist, as a novel
treatment for postherpetic neuralgia: A randomised, double-
blind, placebo-controlled phase 2 clinical trial. Lancet. 2014
May 10;383(9929):1637–1647.
99. Balogh M, Aguilar C, Nguyen NT, Shepherd AJ.
Angiotensin receptors and neuropathic pain. Pain Rep. 2021
Mar 9;6(1):e869.
100. Bannwarth B, Kostine M. Nerve Growth Factor
Antagonists: Is the Future of Monoclonal Antibodies
Becoming Clearer? Drugs. 2017 Set;77(13):1377–1387.
CORRESPONDENCIA:
Balmaceda Meza, Andrea
andrea_bm07@hotmail.com
DECLARACIÓN DE CONTRIBUCIÓN DE AUTORES Y COLABORADORES
Autor
Labor
Balmaceda Meza, Andrea
• Autora principal, participó activamente en la discusión de los resultados, revisión y
aprobación final del trabajo,
• Revisó y evaluó la literatura pertinente,
• Participó en la redacción y revisión del documento,
• Actuó como coordinadora.
Salinas Meza, Adriana
• Participó activamente en la discusión de resultados
• Participó en la redacción y revisión del manuscrito
• Realizó la revisión crítica del manuscrito final
Echeverri McCandless, Ann
• Participó activamente en la discusión de resultados
• Participó en la redacción y revisión del manuscrito
• Realizó la revisión crítica del manuscrito final
Rojas Chaves, Sebastián
• Participó activamente en la discusión de resultados
• Participó en la redacción y revisión del manuscrito
• Realizó la revisión crítica del manuscrito final
Sanabria Castro, Alfredo
• Participó activamente en la discusión de resultados
• Participó en la redacción y revisión del manuscrito
• Realizó la revisión crítica del manuscrito final
• Actuó como coordinador
