REVISTA MÉDICA DE LA UNIVERSIDAD DE COSTA RICA
Volumen 16, Número 1, Artículo 9 Abril-Octubre 2022
ISSN: 1659-2441 Publicación semestral www.revistamedica.ucr.ac.cr
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Costa Rica, 2060 San José, Costa Rica. Licensed under a Creative Commons Unported License.
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REVISIÓN DE LA LITERATURA
ACTUALIZACIÓN EN TRATAMIENTOS PARA LA
RETINOPATÍA DEL PREMATURO
UPDATE ON TREATMENTS FOR RETINOPATHY OF
PREMATURITY
Serrano Arias, Bruno1; Araya Zúñiga, Adriana2 y Waterhouse Garbanzo, Johan3
1Farmacéutico Hospitalario, Hospital Clínica Bíblica, San José, Costa Rica. ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-
9571-0878. Correo: brunoserranoarias@hotmail.com
2Trabajadora independiente, Santa Ana, San José, Costa Rica. ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-4995-0464.
Correo: adriana.arayazuniga@ucr.ac.cr
3Trabajador independiente, San Pedro de Montes de Oca, San José, Costa Rica. ORCID ID: https://orcid.org/ 0000-0002-
5860-083. Correo: johan.waterhouse@ucr.ac.cr
RESUMEN: La retinopatía del prematuro es una patología vasoproliferativa que resulta en una incompleta
vascularización de la retina y es una de las principales causas importantes de ceguera infantil. Esta revisión
bibliográfica descriptiva busca establecer una actualización sobre esta patología, así como dar a conocer los
tratamientos actuales e innovadores que se están utilizando alrededor del mundo. Se utilizó información
consultada en las bases de datos disponibles en la plataforma del Sistema de Bibliotecas, Documentación e
Información (SIBDI) de la Universidad de Costa Rica. La búsqueda principal de artículos se limitó a
información publicada a partir del 2016 al 2021. Criterios de inclusión: se utilizaron en la revisión todos los
artículos en inglés que incluyeran alguna de las palabras clave y que fueran del tipo revisión bibliográfica,
artículos originales, revisiones sistemáticas o metaanálisis. Se excluyeron artículos sobre otras patologías
oftalmológicas, otras poblaciones que no fueran prematuros, reportes de casos y nuevas terapias sin
evidencias robusta. El tratamiento estándar respaldado es la aplicación de láser para la ablación de neovasos
patológicos en la retina avascular periférica. Recientemente, se ha determinado que la terapia anti-VEGF tiene
ventajas sobre la fotocoagulación, es menos invasiva y estresante para el neonato, tiene una respuesta más
rápida con menos resultados oculares desfavorables que este procedimiento, y presenta un perfil de
seguridad aceptable. Existen nuevas terapias promisorias para contrarrestar la fisiopatología oxidante dentro
de los que se encuentran ácidos grasos esenciales, propranolol, antioxidantes y demás agentes que
concomitantemente con las terapias clásicamente utilizadas, como lafotocoagulación con láser y los anti-
VEGF, resultan promisorias y beneficiosas para el manejo de la retinopatía del prematuro. Finalmente, al dar
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a conocer la actualidad en el tema se concluye que es importante generar un consenso basado en evidencia y
en la práctica clínica para abordar ROP de manera estandarizada a nivel mundial.
Palabras clave: Retinopatía del prematuro, Factor de crecimiento endotelial vascular, Fotocoagulación con
láser. Fuente: MeSH.
Recibido: 28 Enero 2022. Aceptado: 28 Febrero 2022. Publicado: 20 Abril 2022.
DOI: https://doi.org/10.15517/RMUCRV1611.50856
ABSTRACT: Retinopathy of prematurity is a vasoproliferative pathology that results in an incomplete
vascularization of the retina and is one of the main causes of early childhood blindness. This descriptive
bibliographic review aims to establish an update on this pathology, as well as to present the current and
innovative treatments that are being used around the world. Information consulted in the databases available
on the platform of the Library, Documentation and Information System (SIBDI) of the University of Costa Rica
was used. The main search for articles was limited to information published from 2016 to 2021. Inclusion
criteria: All articles in English that included any of the keywords and were bibliographic reviews, original
articles, systematic or meta-analyses. In contrast, articles on other ophthalmological pathologies, other
populations that were not premature, case reports and new therapies without robust evidence were
excluded. We found that the preferred standard treatment is the use of laser for ablation of pathological
neovessels in the peripheral avascular retina. Anti-VEGF therapy has recently been found to have advantages
over photocoagulation, being less invasive and stressful to the neonate, with faster response, fewer adverse
outcomes, and an acceptable safety profile. There are new promising therapies to counteract the oxidative
pathophysiology, including essential fatty acids, propranolol, antioxidants and other agents that, associated
with the classically used therapies such as laser photocoagulation and anti-VEGF, are show promising results
in the management of retinopathy of prematurity. Finally, when presenting the current situation on the
subject, it is concluded that it is important to generate a consensus based on evidence and clinical practice to
address ROP in a standardized manner worldwide.
Key words: Retinopathy of Prematurity, Vascular Endothelial Growth Factors, Laser Coagulation. Source:
MeSH.
GLOSARIO
HIP: Factores inducibles por hipoxia
ICROP: Clasificación Internacional de Retinopatía
del Prematuro
IGF-1: Factor de crecimiento semejante a la
insulina tipo I
IGFBP-3: Insulin-like growth factor-binding
protein 3
ROP: Retinopatía del prematuro
VEGF: Factor de crecimiento endotelial vascular
ROS: Especies Reactivas de oxígeno
PGE2: Prostaglandinas E2
COX-2: Ciclooxigenasa-2
PaO2: Presión parcial de oxígeno arterial
mmHg: Milímetros de mercurio
INTRODUCCIÓN
La retinopatía del prematuro (ROP, por sus siglas
en inglés) es una patología vasoproliferativa. La
ROP resulta de una incompleta vascularización de
la retina, característica en niños prematuros y con
bajo peso al nacer; estos usualmente requieren
terapia con oxígeno a saturaciones elevadas
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relacionadas a la supresión de factores de
crecimiento (1-3).
La ROP ocurre por un desarrollo inmaduro de la
retina, en la cual hay zonas de isquemia con
consecuente liberación de factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en inglés)
y neoformación de vasos sanguíneos (4,5). Es una
causa importante de ceguera infantil que, a pesar
de múltiples esfuerzos, sigue siendo prevalente en
la actualidad (4,6).
De esta manera, esta revisión busca establecer una
actualización sobre esta patología, así como dar a
conocer los tratamientos actuales y promisorios
que se están utilizando alrededor del mundo.
Debido a la falta de información sobre dosificación
de las terapias farmacológicas y datos de eficacia,
esto se vuelve relevante, ya que el diagnóstico de
esta enfermedad ha incrementado en los últimos
20 años (4,7). A partir de lo anterior, este trabajo
consiste en una revisión bibliográfica descriptiva
para brindar información actualizada de las
generalidades y tratamiento de la retinopatía del
prematuro.
Se estima que aproximadamente 14000 infantes
pretérmino en los Estados Unidos son portadores
de retinopatía del prematuro (ROP) de los cuales
un 90 % presenta regresión espontánea. A pesar
de ello, un aproximado de 400-600 niños
desarrollan ceguera por ROP. El Grupo Cooperativo
de Crioterapia para la Retinopatía del Prematuro
estima que el riesgo de desarrollar ROP depende
principalmente del peso al nacer. Se observó que
un 66 % de los niños con un peso al nacer igual o
menor a 1250 g; 82 % de aquellos con un peso de
menos de 1000 g; y un 90 % de aquellos con peso
menor o igual a 750 g llegaron a desarrollar la
patología (4, 8, 9).
Existen estudios en los que se observa que, en
países desarrollados, aunque ha aumentado el
número de partos pretérmino, el porcentaje de
niños que llegan a desarrollar ROP se ha
mantenido estable. Mientras que, en países menos
desarrollados, el aumento de partos de niños
prematuros sí se correlaciona con un aumento en
el porcentaje de pacientes con ROP por un
inadecuado tamizaje y manejo de estos. Sin
embargo, otros estudios demuestran que ha
incrementado el número de casos de ROP, con
incremento de diez veces en la incidencia desde
1990 al 2011. Esto por un crecimiento en el
número de partos de niños con peso <1500 g, así
como un declive en muertes de niños prematuros,
por mayores guías en cuanto al diagnóstico y
tratamiento de la patología (4,7,10).
En un estudio prospectivo se observó que existen
diferencias en cuanto al desarrollo de ROP
dependiendo de la etnia. Existe una incidencia
menor en aquellos pacientes de raza negra en
comparación con las demás razas. Se observó
también que no existían diferencias en la
incidencia de ROP entre diferentes sexos, en
gestaciones múltiples versus gestaciones de un
solo producto y, además, que no había mayor
diferencia en la incidencia entre el ojo derecho y el
ojo izquierdo (8).
METODOLOGÍA
El presente trabajo es una revisión bibliográfica
descriptiva. Su objetivo es brindar información
actualizada sobre la retinopatía del prematuro, así
como de las últimas tendencias en cuanto a su
tratamiento. Para esta publicación se utilizó
información consultada en idioma inglés de las
bases de datos disponibles en la plataforma del
Sistema de Bibliotecas, Documentación e
Información (SIBDI) de la Universidad de Costa
Rica (Clinical Key, ScienceDirect, Cochrane,
EBSCOHost, Scopus, Springer, Willey, Embasse) y
otras bases de datos de uso libre como PubMed. Se
utilizaron revisiones bibliográficas, artículos
originales, revisiones sistemáticas o metaanálisis.
Criterios de inclusión: se utilizaron los artículos del
2016 al 2021 que incluyera alguna de las palabras
clave u otros términos como: ceguera infantil,
enfermedad vasoproliferativa, entre otros.
Criterios de exclusión: se descararon artículos
sobre otras patologías oftalmológicas, poblaciones
que no fueran prematuros, y medicamentos anti-
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VEGF indicados en otras patologías. En total se
encontraron 91 artículos, de los cuales se
utilizaron 70.
RESULTADOS
Factores de riesgo y factores protectores
Los dos principales factores de riesgo son la
prematuridad y el bajo peso al nacer. Se ha
documentado que conforme disminuye el peso al
nacer aumenta el riesgo; por el contrario, cuando
este aumenta disminuye la incidencia de ROP. En
un estudio se observó una disminución de un 27 %
en el riesgo de desarrollar ROP por cada 100 g
extra al nacer. Asimismo, se encontró una
disminución del 19 % por cada semana adicional a
la edad gestacional (11, 12).
El desarrollo de ROP es mayor en infantes con un
peso al nacer menor a 1000 g y se ha visto que es
poco frecuente en aquellos con un peso mayor a
1250 g (2,12,14). Asimismo, como se observa en la
tabla No. 1, la suplementación con oxígeno es otro
factor determinante, se ha visto que por cada hora
de suplementación con oxígeno con una
concentración igual o mayor a 80 mmHg se duplica
el riesgo de que el infante desarrolle ROP (12).
Por otro lado, existen también factores protectores
para el desarrollo de ROP. Así, se ha documentado
que la lactancia materna reduce la incidencia de
ROP, no obstante, se necesitan más estudios para
llegar a una conclusión certera (11, 21, 22).
Tabla No. 1. Factores de riesgo y factores protectores para ROP (2,12,14-18,20).
Factores de riesgo asociados al
neonato
Factores de riesgo asociados a la
madre
Factores protectores
Vascularización normal
La angiogénesis de la retina, durante el estadio
embrionario, se lleva a cabo gracias a la hipoxia
fisiológica in utero con una PaO2 de 30-35 mmHg.
Esto favorece la liberación de factores de
crecimiento y el desarrollo tisular (20, 23).
La primera parte del proceso se lleva a cabo entre
las semanas 12 y 21 de edad gestacional. En este
momento se depositan las células precursoras
vasculares, que provienen del nervio óptico en la
retina. Estas van a crear el primordio de la red
vascular retiniana al formar las cuatro arcadas
principales de la retina posterior (23). La segunda
parte se lleva a cabo durante las semanas 16-17 de
edad gestacional; gracias a la hipoxia fisiológica se
favorece tanto la producción como la liberación de
factores vasoactivos como el IGF-1, VEGF y
eritropoyetina. Estos permiten la angiogénesis de
vasos maduros a partir de los vasos preexistentes y
la creación de nuevos vasos sanguíneos que
suplirán la demanda metabólica de la retina. Este
proceso termina en la retina nasal a las 36 semanas
de edad gestacional, mientras que en la retina
temporal a las 40 semanas de edad gestacional
(20, 24).
Fisiopatología
La retinopatía del prematuro (ROP) se caracteriza
por un cese del desarrollo normal a nivel vascular
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y neuronal de la retina. Lo anterior conlleva a la
generación de mecanismos compensatorios
patológicos, produciendo, a su vez, una
angiogénesis aberrante (1). Afecta principalmente
la retina temporal (su desarrollo se da en la
semana 40) (20). El neonato pretérmino presenta
una retina periférica incompletamente
vascularizada. Durante el nacimiento estará
expuesto a un estado de hiperoxia, debido al
oxígeno atmosférico y al oxígeno suplementario,
necesario para su reanimación. Esto lleva a una
disrupción del estado fisiológico de hipoxia que, a
su vez, produce una cascada de alteraciones
fisiopatológicas que resultan en una
neovascularización anormal de la retina (23).
Existen dos fases para el desarrollo de la ROP: la
Fase 1 de vaso-obliteración y la Fase 2 de
neovascularización
Fase I
La primera fase, que puede durar hasta la semana
32 de edad posparto, comienza en el parto del
prematuro, en el cual se da el aumento de la PaO2
de 30-35 mmHg a 55-80 mmHg, secundario a la
exposición del aire ambiente y oxígeno
suplementario. Lo anterior genera un estado de
hiperoxia, el cual conlleva a la supresión de la
estimulación de los factores de crecimiento
angiogénico regulados por oxígeno (eritropoyetina
y factor de crecimiento endotelial vascular) (1, 20,
25). Además, secundario al aumento de la PaO2, se
da la generación de especies reactivas de oxígeno,
las cuales generan daño retiniano, pues esta
estructura presenta especial susceptibilidad ante
los ROS porque es rica en fosfolípidos (26).
Asimismo, se genera pérdida de los factores de
crecimiento placentarios, deficiencia de ácidos
grasos poliinsaturados de cadena larga
(proporcionados por la madre in utero) y una
disminución de la producción y liberación de factor
de crecimiento endotelial vascular (VEGF) e IGF-1,
ya previamente comprometidos por el parto
prematuro y por mala nutrición (1, 4, 20). Todo
este proceso, genera un estado de vaso-
obliteración, en el cual se da tanto la interrupción
del desarrollo de los vasos retinianos como la
atrofia de vasos preexistentes (1, 20). Es por esto
que en diversos estudios se ha estudiado el papel
de la hiperoxia en el neonato como en el estudio
SUPPORT, en el cual se comparan los rangos de
saturación de oxígeno de los neonatos
pretérminos. Se concluyó que los rangos más bajos
reducían la incidencia de ROP severa, sin embargo,
aumentaban el riesgo de mortalidad (25).
Fase II
En la Fase 2, se da la neovascularización
patológica. Se lleva a cabo entre las semanas 32-34
después del nacimiento, pues a medida que el bebé
crece y debido a la primera fase, la retina avascular
se vuelve metabólicamente activa, pero al estar
poco vascularizada, ocurre un estado de hipoxia
tisular. En consecuencia, se generan los Factores
Inducibles por Hipoxia (HIP), los cuales actúan
como factores de transcripción sensibles a hipoxia
y a estrés oxidativo. Estos se unen al ADN y
permiten la transcripción de genes angiogénicos de
VEGF, angiopoyetinas y eritropoyetina que, para
compensar el desequilibrio metabólico, se liberan
hacia el humor vítreo en niveles extrafisiológicos
desde las células gliales de la retina, el epitelio
pigmentario de la retina, y la retina isquémica (1,
20, 25, 26).
Todo ello genera vasos sanguíneos dilatados y
tortuosos aberrantes, con fugas que generan
cicatrices fibrosas y desprendimiento de retina
según el estadio de la enfermedad (1, 23).
Clasificación
Para estratificar la retinopatía del prematuro se
utiliza la Clasificación Internacional de Retinopatía
del Prematuro (ICROP), la cual se divide según la
zona afectada y estadio de la enfermedad (8, 27,
28).
La zona indica la ubicación de la
neovascularización anormal retiniana. Existen 3
zonas: la Zona I, la cual corresponde a un círculo
alrededor del disco óptico con un diámetro dos
veces mayor que la distancia entre el centro del
nervio óptico y el centro de la mácula; la Zona II,
que corresponde a un círculo concéntrico cuyo
radio se extiende a la retina nasal; la Zona III, la
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cual es la media luna temporal restante de la retina
(27, 29, 30).
Por su parte, el estadio corresponde a la gravedad
de la enfermedad. De esta manera, el estadio 0 es
cuando hay presencia de vascularización inmadura
sin crecimiento anormal visible de los vasos. En el
estadio 1 se forma una línea visible entre las
formas de retina vascular y avascular. En el estadio
2 se genera una cresta de tejido. En el estadio 3 los
vasos anormales proliferan a lo largo de la cresta y
dentro de la cavidad vítrea. Durante el estadio 4 y
5 se genera una contracción cicatricial progresiva
de los vasos sanguíneos anormales y el gel vítreo,
que produce desprendimiento de retina traccional,
parcial en el estadio 4 y total en el estadio 5 (4,
27). Además, la clasificación incluye la presencia o
ausencia de enfermedad plus, que se refiere a la
tortuosidad arteriolar y a la congestión venosa de
los vasos del polo posterior, indicadores de la
presencia de ROP grave (27, 31, 30).
Tabla No. 2. Clasificación Internacional de Retinopatía del Prematuro (ICROP) (2, 28)
Localización
Zona I: círculo alrededor del disco óptico con un diámetro dos veces mayor que la distancia
entre el centro del nervio óptico y el centro de la mácula
Zona II: círculo concéntrico cuyo radio, se extiende a la retina nasal
Zona III: media luna temporal restante de la retina
Estadio
Estadio 0: presencia de vascularización inmadura sin crecimiento anormal visible de los
vasos
Estadio 1: línea visible entre las formas de retina vascular y avascular
Estadio 2: una cresta de tejido entre las formas de retina vascular y avascular
Estadio 3: vasos anormales proliferan a lo largo de la cresta y dentro de la cavidad vítrea
Estadio 4: desprendimiento parcial de la retina
4a: Desprendimiento de retina extrafoveal
4b: Desprendimiento de retina foveal
Estadio 5: desprendimiento total de retina
Enfermedad
Plus
Presencia de tortuosidad arteriolar y la congestión venosa de los vasos del polo posterior
TERAPIAS
Fotocoagulación con láser
Es bien conocido que el tratamiento estándar para
ROP es la aplicación de láser para la ablación de la
retina avascular periférica. Esta es una
recomendación respaldada por la experiencia de
30 años de tratamiento (32). En el 2017 la
Organización Panamericana de la Salud publica la
Guía Práctica para el manejo de la retinopatía de la
prematuridad. En este documento se insiste en que
la terapia con láser es la primera línea de
tratamiento para ROP Tipo I (33, 34).
Esta intervención ablativa posee excelentes
resultados, pero aumenta el riesgo de
desprendimiento de retina hasta un 20 %. Otros
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efectos adversos de este procedimiento son la
destrucción de una porción considerable de la
retina, la pérdida de campo visual y alta
probabilidad de desarrollar miopía (35, 36). Es
por eso que varias entidades coinciden en que se
debe realizar el procedimiento con rapidez y no se
debe postergar a más de 72 horas después del
diagnóstico (35, 37, 38).
Terapia anti VEGF
No obstante, gran cantidad de casos progresan a
pesar de la terapia con láser incluso con una
ablación a tiempo. Esto conlleva a que los
especialistas tengan que optar por opciones
farmacológicas para el tratamiento (39, 40). La
terapia anti-VEGF supone varias ventajas sobre la
fotocoagulación: es menos invasiva y estresante
para el neonato, tiende a tener una respuesta más
rápida que al láser y representa un menor riesgo
de miopía para el infante (36, 40-42). Esta terapia
está indicada en caso de falla terapéutica de la
ablación por láser cuando la misma: no está
disponible en el centro hospitalario, si el paciente
se encuentra en estado crítico o en caso de que el
recién nacido presente ROP de Tipo I en la Zona I
(36, 43, 44).
Los agentes bevacizumab y ranibizumab son
anticuerpos monoclonales que, a lo largo del
tiempo, han sido utilizados para otras indicaciones
oncológicas y también oftalmológicas como
degeneración macular y retinopatía diabética (20,
43). En el caso particular del bevacizumab, este es
un anticuerpo monoclonal recombinante
humanizado dirigido VEGF-A y esto inhibe su
interacción con sus receptores en las células
endoteliales impidiendo la formación de nuevos
vasos sanguíneos (25). Por otro lado, el
ranibizumab es un fragmento de anticuerpo
monoclonal humanizado que tiene la capacidad de
unirse a varias isoformas de VEGF y, así, disminuye
también la neovascularización. Ninguno de estos
dos anticuerpos ha sido aprobado por la FDA con la
indicación para ROP (43).
Varios estudios han comparado el bevacizumab
con el ranibizumab en términos de eficacia y
seguridad para evaluar cuál de estos dos agentes
es superior. Un estudio retrospectivo que contó
con 142 pacientes encontró que al comparar en
eficacia el bevacizumab a dosis altas de 0,625 mg
contra ranibizumab a dosis usuales de 0,25 mg el
primero obtuvo un 0 % de pacientes con
reactivación de la enfermedad contra un 83 % de
reactivación en el caso del ranibizumab, pero hay
que resaltar que este (ranibizumab) tuvo menos
efectos adversos reportados (44).
Estos dos anticuerpos han demostrado ser
equivalentes en eficacia, así como en reducir el
riesgo de errores refractivos, pero no hay
diferencia entre ambos al disminuir la incidencia
de los desprendimientos de la retina asociadas al
postratamiento en ROP Tipo I. Asimismo, el
bevacizumab es adquirible por una fracción del
precio que su homólogo, pero posee mayor
incidencia de miopía (43-45). De igual manera el
ranibizumab cuenta con una menor vida media que
el bevacizumab, esto le ha valido cierta ventaja al
demostrar en varios estudios menor cantidad de
efectos adversos que su análogo (44, 46). Con
respecto a la dosificación, farmacocinética y
efectos sistémicos se existen muchas dudas, pero
se han publicado resultados en los que no
demuestran afecciones a nivel de otros sistemas
incluso se ha sugerido con evidencia reciente que,
por ejemplo, las dosis de ranibizumab usuales de
0,2 mg y dosificaciones bajas de 0,12 mg han
logrado controlar la enfermedad en pacientes en
Estadio 2 (46).
Por otro lado, el bevacizumab sigue la misma
tendencia en la dosificación en pacientes con
Estadio 3, Zona I y II. Se ha visto que en dosis bajas
de hasta 0,031 mg son igual de efectivas para
evitar la recurrencia, frente a dosis cotidianas de
0,25 mg (47-49). Estos hallazgos se han dado
gracias a la búsqueda de nuevas dosis mínimas
efectivas para evitar las anormalidades de la
periferia provocadas por este fármaco (47).
Al comparar estos fármacos con la terapia de láser
en pacientes en Estadio 2 y 3, Zona II, el
ranibizumab tuvo significativamente una mayor
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recurrencia de la enfermedad en comparación con
la terapia láser y con bevacizumab. Por lo que no se
recomienda en monoterapia (50, 51). En
contraste, el estudio RAINBOW, randomizado, en
donde se evaluó superioridad en eficacia y
seguridad en más de 200 pacientes entre el
ranibizumab a una dosis de 0,2 mg y la terapia
láser, se demostró que el anticuerpo monoclonal
podría ser superior a la terapia ablativa, con menos
resultados oculares desfavorables que este
procedimiento y con un perfil de seguridad
aceptable (52).
Por su parte, el bevacizumab, en estudios
randomizados, presentó mayor cantidad de efectos
adversos y anormalidades a largo plazo en
pacientes con ROP Tipo I. Por estas razones, se han
buscado dosificaciones menores efectivas -como ya
se mencionó- para evitar las anormalidades de la
periferia (área avascular, fuga de vasos,
derivaciones y ramificaciones anormales de vasos)
y las afecciones neuro-oftalmológicas, ocasionadas
por el bevacizumab a corto y largo plazo (32, 47,
53-55).
Existe otro fármaco llamado pegaptanib, un
inhibidor selectivo del factor de crecimiento
endotelial vascular extracelular. Este inhibe la
unión a los receptores y suprime así la
neovascularización patológica, que fue la primera
terapia aprobada por FDA para tratar la
degeneración macular y que, también, se ha
utilizado junto con la terapia láser para tratar ROP
(43, 56, 57). De manera llamativa, esta
combinación ha demostrado reducir el riesgo de
desprendimiento de retina, en contraste con el
láser como monoterapia (43).
Prevención y otras terapias
Omega-3 y omega-6
El omega-6 y omega-3 corresponden a ácidos
grasos esenciales necesarios para el crecimiento
normal, la visión y el desarrollo neurológico. Se
caracterizan por ser factores angiogénicos no
regulados por el oxígeno. Estos se acumulan
rápidamente durante el último trimestre por
transferencia de la madre al feto y corresponden a
componentes importantes de la bicapa de
fosfolípidos de las membranas celulares, ya que
contribuyen a la integridad y función estructural
de las células. Además, brindan protección contra
el estrés oxidativo e inflamación y reducen la
formación de las prostaglandinas PGE2 derivadas
de la COX-2, esenciales para aumentar la
invasividad y angiogénesis estimuladas por VEGF
(20, 26).
Los productos de la oxidación del omega- 3 tienen
efectos protectores en la ROP. Asimismo, estimulan
el crecimiento de los vasos retinianos. En dos
estudios realizados en ratones se demuestra que la
suplementación con omega-3 genera un efecto
protector contra la neovascularización retiniana
característica de la ROP, mediante la supresión del
factor de necrosis tumoral alfa (5, 26, 58). A pesar
de la evidencia documentada anteriormente, no se
han encontrado beneficios claros para la
prevención de ROP, por lo que se requieren más
estudios para llegar a una conclusión definitiva (5,
20, 26).
Propranolol
El propranolol se utiliza por su función
antiangiogénica, ya que la angiogénesis inducida
por hipoxia utiliza vías beta-adrenérgicas (41).
Este disminuye la sobreproducción de VEGF en la
retina hipóxica al promover una disminución de
los factores pro-angiogénicos como el VEGF.
Mediante estudios se determinó que el propranolol
oral reduce la progresión de la enfermedad; sin
embargo, altera la hemodinamia del neonato,
produciendo bradicardia e hipotensión en un 20 %
de los pacientes. (57-59). Otra ventaja es que no
afecta los niveles de VEGF en corazón, cerebro o
pulmones, pues la liberación es independiente a la
hipoxia (57).
Antioxidantes
Las especies reactivas de oxígeno se generan a
partir del metabolismo aeróbico de la mitocondria,
estas son moléculas altamente reactivas que
generan reacciones de peroxidación lipídica y daño
al ADN. En la retina hipóxica los antioxidantes
exógenos son incapaces de superar la reacción
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oxidativa. Es por ello que se ha estudiado la
suplementación con vitaminas antioxidantes,
principalmente, de vitamina E y otras como
luteína, zeaxantina, y Coq10 (5). Estos últimos
disminuyen los niveles de radicales libres de la
peroxidación lipídica. No obstante, según múltiples
estudios, no más de un 4 % de los neonatos con
bajo peso al nacer se benefician de la
suplementación. De igual manera, múltiples
ensayos clínicos han determinado que ningún
antioxidante ha disminuido la señalización
oxidativa para vascularizar la retina (5, 20, 26,
60).
Inhibidores de la ciclooxigenasa
La exposición a niveles supra fisiológicos de
oxígeno genera estrés oxidativo y activación de
mediadores proinflamatorios, incluidos los
prostanoides, los cuales se derivan de la reacción
del ácido araquidónico con la enzima
ciclooxigenasa. Por ello, existe la premisa de que, al
bloquear la COX, se podría disminuir la activación
de los prostanoides y obtener efectos beneficiosos.
En un estudio se administró ketorolaco tópico a 59
neonatos de menos de 30 semanas de gestación y
menos de 1 250 gramos de peso al nacer y se
concluyó que se redujo el riesgo de desarrollar
ROP severa sin efectos adversos. Sin embargo, solo
se ha iniciado un ensayo clínico prospectivo,
aleatorizado, multicéntrico y controlado para
investigar los beneficios de los inhibidores de la
COX y para la prevención de la ROP (20).
Inositol
El inositol es un carbohidrato que se presenta en
altas concentraciones en el cordón umbilical y la
leche materna. Se ha estudiado ampliamente el uso
de esta sustancia para prevenir la ROP. Así, en el
2015, un metanálisis de cuatro ensayos clínicos
demostró una reducción de la ROP en etapa tres,
en dos de los cuatro ensayos. En la actualidad, se
están realizando investigaciones para demostrar
los beneficios de este compuesto (20).
IGF-1 / IGF-IGFBP-3
Existen estudios en donde se administra IGF-1
recombinante (rhIGF-1) con su proteína de unión 3
(rhIGFBP-3) en pacientes prematuros, lo que
aumenta los niveles séricos de IGF-1 (57). Por otro
lado, en un ensayo clínico en marcha en Europa se
está desarrollando el uso de IGF-1 e IGF-IGFBP-3
para probar su papel en el crecimiento infantil, lo
que aumenta el desarrollo vascular fisiológico de la
retina para prevenir la fase vascular de la ROP.
Para reducir el potencial de causar
vasoproliferación, se están haciendo intentos para
reponer IGF-1 a niveles que serían normales en
recién nacidos prematuros con bajo riesgo de
desarrollar ROP grave (26).
Mediante el estudio prospectivo por Pérez-
Muñuzuri y colaboradores, se determinó que la
determinación de IGF-1 sérico a la tercera semana
postparto, es una herramienta pronóstica para
identificar bebés con alto riesgo de desarrollar
ROP (57). Existe también un pequeño estudio que
utiliza rhIGF1/rhIGFBP-3 en prematuros, en el cual
ninguno desarrolló ROP grave. Por lo que se
sugiere realizar más ensayos clínicos para
determinar la dosis de hIGF-1/rhIGFBP-3
administrada como infusión continua, para
establecer y mantener los niveles fisiológicos de
los niveles séricos de IGF-1 y prevenir la ROP (20).
Crioterapia
Consiste en la utilización de una criosonda, con el
fin de tratar la retina avascular y de reducir las
complicaciones de la ROP. No obstante, no se
utiliza en pediatría por la necesidad de anestesia
general y la inflamación periocular subsecuente
(57).
Factor estimulante de colonias de granulocitos
Corresponde a un medicamento utilizado para
aumentar la producción de leucocitos en pacientes
neutropénicos. En un estudio retrospectivo de 213
pacientes neonatos que recibieron G-CSF por
indicaciones no oftálmicas, solamente el 10 % de
los pacientes necesitaron fototerapia, comparado
con el 18,6 % del grupo control. Sin embargo, la
diferencia observada no fue estadísticamente
significativa. Se recomiendan más estudios para
determinar su eficacia (57).
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Comparación de terapias
Una de las formas de determinar la efectividad, es
mediante la recurrencia de la enfermedad y la
necesidad de retratamiento, en general, diversos
estudios han demostrado que la incidencia de
recurrencia es similar entre terapia con láser y el
uso de anti-VEGF, siento esta de 0 % a 21,4 %, y 0
% a 21,9 %, respectivamente. No obstante, se ha
llegado a la conclusión que la incidencia de
retratamiento es en general menor en los pacientes
sometidos a fotocoagulación láser (61-63).
Característicamente, esto es dependiente de la
habilidad del cirujano, los cirujanos más
experimentados tuvieron menores tasas de
retratamiento, mientras que los cirujanos no
especialistas en ROP al dejar a menudo un área sin
tratar, llamada área omitida, solían tener un riesgo
de recurrencia y de retratamiento de un 30% (64,
65). Asimismo, al tratarse de la anatomía de un
recién nacido, aplicar el láser conlleva una mayor
dificultad (66).
En cuanto a la recurrencia de la enfermedad, en
general es mayor en los pacientes sometidos a
terapia anti-VEGF, esto puesto a que los cambios
entre las concentraciones efectivas intravítreas
podrían variar (64). Sin embargo, se ha visto que si
se combina la terapia anti-VEGF con la terapia de
fotocoagulación con láser, las tasas de recurrencia
son mínimas (66).
Dentro de los aspectos de seguridad, los efectos
adversos tienen una incidencia reducida cuando se
utiliza terapia anti-VEGF, siendo la principal
complicación de esta la endoftalmitis. Todavía no
existen estudios que determinen los efectos
sistémicos que representa la absorción sistémica
de los fármacos anti-VEGF en la población
neonatal, sin embargo, al antagonizar los factores
de crecimiento endotelial, en un estadio neonatal
se vio que podría interferir en la organogénesis del
lactante (62). De igual manera, una desventaja
respecto al uso de esta terapia es que no existe ni
un consenso claro, ni indicaciones establecidas
respecto al momento en el cual se debe aplicar el
retratamiento (67).
Por otro lado, respecto a la terapia con
fotocoagulación con láser, un 37% de los pacientes
llegan a presentar complicaciones, dentro de las
cuales se encuentran iatrogenia a la retina, la cual
al ser incapaz de regenerarse podría cursar con
pérdidas irreversibles del campo visual, miopía
severa, glaucoma, desprendimiento de retina y
cataratas (64, 67).
La evaluación de los resultados del desarrollo
neurológico después de la aplicación de anti-VEGF
se ha realizado en varios estudios. Algunos de ellos
no mostraron una diferencia significativa en el
desarrollo de discapacidad intelectual entre el uso
de fototerapia y anti-VEGF (discapacidad
intelectual moderada de 40% vs 67%
respectivamente) (68,69). No obstante, al
combinar ambas terapias, se observó un aumento
en el riesgo de desarrollar una discapacidad
intelectual severa (68,70). Ahora bien, los estudios
realizados respecto a este tema se han llevado a
cabo en poblaciones de estudio pequeñas, por lo
que se necesitan estudios a gran escala para
comprender el impacto real (70).
CONCLUSIONES
La retinopatía del prematuro es una afección
global y gracias a los avances tanto en el tamizaje
como en la detección temprana se han podido
mitigar sus efectos en infantes pretérmino.
Estudios recientes han demostrado que la terapia
farmacológica con Anti-VEGF es superior al
tratamiento clásico con láser en términos de
eficacia y efectos adversos. Por ello, es pertinente
que se apruebe su uso en esta población por parte
de entidades reguladoras y que se inicien mayor
cantidad de estudios para justificar la indicación de
estos agentes biológicos.
Por otro lado, existe gran oferta de tratamientos
promisorios tanto preventivos como curativos. Al
tener un gran componente oxidante, es pertinente
estudiar abordajes multifocales en donde se
incluyan alternativas antioxidantes y otros agentes
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para abordar ROP. La utilización de terapias
preventivas y/o alternativas concomitantemente
con las terapias clásicamente utilizadas, como la
fotocoagulación con láser y los anti VEGF, resultan
promisorias y beneficiosas para el manejo de la
retinopatía del prematuro.
Finalmente, si bien es cierto, se debe individualizar
cada caso para determinar cuál terapia es la más
apropiada para cada paciente, es importante
generar un consenso basado en evidencia y en la
práctica clínica para abordar ROP de manera
estandarizada a nivel mundial.
CONFLICTO DE INTERESES
En esta publicación no se presentó ningún conflicto
de interés.
FINANCIAMIENTO
Esta investigación fue financiada con fondos
públicos, los cuales provenían en su totalidad de la
Universidad de Costa Rica.
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13701-4_18
CORRESPONDENCIA: Serrano Arias, Bruno
Correo electrónico:
brunoserranoarias@hotmail.com
DECLARACIÓN DE CONTRIBUCIÓN DE AUTORES Y COLABORADORES
Autor
Labor
Serrano Arias,
Bruno
Revisar y evaluar la literatura pertinente
Participar en la redacción y revisión del manuscrito
Redacción del resumen
Redacción de la metodología
Redacción de resultados y discusión
Redacción de conclusiones
Revisión crítica del manuscrito final
Encargado de todos los aspectos del trabajo, garantizando que los asuntos
relativos a la exactitud, la confiabilidad y la integridad de cualquier parte del
trabajo puedan ser adecuadamente investigadas y resueltas
Correcciones complementarias a las recomendaciones de la filóloga y del editor de
la revista.
Araya Zúñiga,
Adriana
Revisar y evaluar la literatura pertinente
Participar en la redacción y revisión del manuscrito
Participar en la redacción del resumen del trabajo
Participar en la elaboración y diseño de la Tabla 1
Revista Médica de la Universidad de Costa Rica. Volumen 16, número 1, artículo 9
2022
Revista electrónica publicada por el Departamento de Farmacología de la Escuela de Medicina de la Universidad de
Costa Rica, 2060 San José, Costa Rica. Licensed under a Creative Commons Unported License.
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Contáctenos al email: revista.medica@ucr.ac.cr Tel: (506) 25-11 4492.
Participar en la discusión de los resultados
Participar en la redacción de las conclusiones
Revisión y organización de las referencias bibliográficas
Revisión y corrección de la versión final del trabajo
Correcciones complementarias a las recomendaciones de la filóloga y del editor de
la revista.
Waterhouse
Garbanzo, Johan
Redacción de la fisiología, fisiopatología y clasificación de la enfermedad
Participar en la elaboración y diseño de la Tabla No. 2
Participación en la discusión de los resultados
Revisión de las referencias bibliográficas
Revisión y corrección de la versión final del trabajo
Correcciones complementarias a las recomendaciones de la filóloga y del editor de
la revista.