La vía de PD-1/PD-L1 atenúa la destrucción de tejidos al limitar la actividad de las células T, situación que el cáncer puede utilizar a su favor. El bloqueo de la vía PD-1/PD-L1 proporciona entonces, una base para la inmunoterapia contra el cáncer, lo cual resulta muy prometedor al considerar las altas tasas de incidencia y mortalidad que presenta dicha enfermedad en la actualidad. La presente investigación consiste en una revisión bibliográfica descriptiva realizada mediante la consulta de la base de datos Sistema de Bibliotecas, Documentación e Información (SIBDI) de la Universidad de Costa Rica y el sitio web Google Scholar (Google Académico). El objetivo de esta revisión es determinar la función de la vía de PD-1/PD-L1 como punto de control inmunológico, junto con la aplicación y el alcance de los fármacos inhibidores de PD-1 y PD-L1 en la inmunoterapia contra el cáncer. Se concluye que los inhibidores de PD-1/PD-L1 presentan altas tasas de respuesta antitumoral y supervivencia, así como una mejor tolerancia en comparación a fármacos antitumorales tradicionales. Finalmente, se recomienda la terapia combinada y el uso de biomarcadores para obtener una mayor supervivencia libre de progresión tumoral, una terapia personalizada y un resultado favorable para el paciente.
The PD-1/PD-L1 pathway attenuates tissue destruction by limiting the activity of T cells, a situation that can be used by cancer to its advantage. Thus, blocking the PD-1/PD-L1 pathway provides a basis for immunotherapy against cancer, which is very promising when considering the high incidence and mortality rates that this disease currently presents. Therefore, this research consists of a descriptive bibliographic review that was performed using the database of the System of Libraries, Documentation, and Information of the University of Costa Rica (SIBDI in Spanish) and the website Google Scholar. The objective of this review is to determine the role of the PD-1/PD-L1 pathway as an immune checkpoint, in addition to the application of the PD-1 and PD-L1 inhibitor drugs in immunotherapy against cancer. It was concluded that PD-1/PD-L1 inhibitors have high rates of antitumor response and survival, as well as better tolerance than traditional antitumor drugs. Finally, combination therapy and the use of biomarkers are recommended to obtain a higher tumor progression-free survival, a personalized therapy and a favorable outcome for the patient.
22C3: clon comercial de PD-L1.
28-8: clon comercial de PD-L1.
AEP: asparaginil endopeptidasa.
AKT: proteína quinasa B.
AKT/PKB: proteína quinasa B.
ALK: tirosina quinasa del linfoma anaplásico.
ALT: alanina aminotransferasa.
AST: aspartato aminotransferasa.
B7-1: cúmulo de diferenciación 80
B7-2: cúmulo de diferenciación 86
B7-CD28: superfamilia de ligandos de la familia B7 y receptores de la familia CD28.
Balb/c: cepa de ratón albino de laboratorio.
Bcl-xL: linfoma de células B-extra grande.
BCR: receptor de linfocitos B.
C57BL/6: cepa endogámica de ratón negro de laboratorio.
CD: cúmulo de diferenciación.
Células NK: células asesinas naturales.
CK2: caseína quinasa 2.
CPA: célula presentadora de antígenos.
C-terminal: extremo carboxilo terminal.
CTLA-4: antígeno 4 del linfocito T citotóxico.
DAG: diacilglicerol.
E1L3N: clon comercial de PD-L1.
EGFR: receptor del factor de crecimiento epidérmico.
ERK: quinasa regulada por señales extracelulares.
FDA: Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (US Food and Drug Administration).
FOXO1: proteína de caja de horquilla O1.
FOXP3: proteína de caja de horquilla P3.
Gads: adaptador relacionado con grb2 aguas abajo de Shc.
GDP: guanosín difosfato.
GTP: guanosín trifosfato.
Igs: inmunoglobulinas.
Ig α/β: heterodímero de inmunoglobulina alfa y beta.
IL: interleucina.
IP3: inositol 1,4,5-trifosfato.
IFN-γ: interferón gamma.
irAEs: eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico.
IRF9: factor regulador de interferón 9.
ITIM: inmunorreceptor basado en tirosina con un motif inhibitorio.
ITSM: inmunorreceptor basado en tirosina con un motif de cambio o switch.
LAT: ligador para la activación de linfocitos T.
LCK: proteína tirosina quinasa específica de leucocitos.
LT: linfocito T.
MAT: microambiente tumoral.
MEK: quinasa de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK).
MHC: complejo mayor de histocompatibilidad.
mTOR: diana de rapamicina en mamíferos.
NFAT: factor nuclear de las células T activadas.
NF-ĸB: factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas.
NOD: diabéticos no obesos.
Notch: proteína muesca.
N-terminal: extremo amino terminal.
PD-1: receptor 1 de muerte celular programada.
PDCD1: gen que codifica para el PD-1.
PD-L1: ligando 1 de muerte celular programada.
PD-L2: ligando 2 de muerte celular programada.
PD-L 1/2: ligando 1 y 2 de muerte celular programada
PI3K: fosfatidilinositol 3 quinasa.
PIP2: fosfatidilinositol 4, 5-bisfosfato.
PIP3: fosfatidilinositol 3, 4, 5-trifosfato.
PLCy1: fosfolipasa C gamma
PLCγ2: fosfolipasa C gamma 2.
PTEN: molécula homóloga de fosfatasa y tensina.
RAF: fibrosarcoma rápidamente acelerado.
RAS: sarcoma de rata.
RasGRP1: proteína RAS liberadora de guanilo 1.
Ratón KO: ratón modificado por ingeniería genética.
SH2: dominio de homología Src 2.
SHP: proteína tirosina fosfatasa que contiene el dominio SH2.
SHP-1/2: fosfatasas 1 y 2 que contienen el dominio SH2
SLP76: proteína leucocitaria de 76 kDa que contiene el dominio SH2.
SNP: polimorfismo de un solo nucleótido.
SP263: clon comercial de PD-L1.
SP142: clon comercial de PD-L1.
STAT: proteína transductora de señales y activadora de la transcripción.
SyK: tirosina quinasa del bazo.
TCR: receptor de linfocitos T.
TGI: tracto gastrointestinal.
TNF-α: factor de necrosis tumoral alfa.
Treg: célula T reguladora.
VEGF: factor de crecimiento endotelial vascular.
VIH: virus de inmunodeficiencia humana.
ZAP70: proteína quinasa de 70 kDa asociada a la cadena zeta.
El receptor PD-1 (receptor de muerte celular programada 1 o por sus iniciales en inglés de Programmed cell death 1) es una proteína de membrana considerada un punto de control de muchas vías de señalización, pues permite, o no, que estas se lleven a cabo (
Una de las razones por las cuales la vía de señalización PD-1/PD-L1 es tan relevante, es porque regula tanto la inducción como el mantenimiento de la tolerancia periférica de células T (
El cáncer es un conjunto de enfermedades complejas que tienen un gran impacto en la salud de las personas (
Esta revisión tiene como objetivo determinar la función de la vía de PD-1/PD-L1 como punto de control inmunológico, así como la aplicación y el alcance de los fármacos inhibidores de PD-1 y PD-L1 en la inmunoterapia contra el cáncer.
En el presente trabajo se realizó una revisión bibliográfica descriptiva que brindó información actualizada sobre la vía de PD-1/PD-L1 y su papel en la inmunoterapia contra el cáncer, partiendo de la estructura de PD-1/PD-L1, los mecanismos de señalización asociados y su expresión. Posteriormente, se exponen algunos de los fármacos utilizados para la inmunoterapia, los biomarcadores y su papel en el cáncer. Esta investigación se elaboró a partir de información consultada en las bases de datos disponibles en la plataforma del Sistema de Bibliotecas, Documentación e Información (SIBDI) de la Universidad de Costa Rica en donde se consultó (ClinicalKey, ScienceDirect, Nature, Embase, Springer), la base de datos PubMed y a través del sitio web Google Scholar (Google Académico). La investigación estuvo sujeta a una limitación temporal establecida entre el año 1998-2020. Las referencias más antiguas se utilizaron para establecer un contexto sobre la vía PD-1/PD-L1 con modelos preclínicos y posteriormente observar los estudios más recientes al respecto. Se encontraron 88 artículos de los cuales se utilizaron 86.
Las palabras clave utilizadas para la búsqueda de los artículos incluyen: PD-1/PD-L1, en conjunto con inmunoterapia y cáncer. Criterios de inclusión: se consideraron artículos de 1998 al 2021 que incluyeran las palabras clave supra mencionadas. Criterios de exclusión: artículos sobre la vía de PD-1/PD-L1 que no se relacionaban con inmunoterapia o con cáncer.
El PD-1 es un receptor y una proteína de membrana que se descubrió en 1992. En los años siguientes se ha estudiado a profundidad y se han descrito sus características y su estructura (
Intracelularmente, PD-1 cuenta con una cola citoplasmática formada por el dominio N-terminal y C-terminal con un residuo de tirosina cada una. Estas tirosinas son las que ejercen las acciones de señalización e inhibición, mediante fosforilaciones características del PD-1 (
Figura No. 1. Estructura de PD-1
Se caracteriza por poseer un dominio extracelular responsable de la interacción y la transducción de la señal hacia los dominios intracelulares. El receptor PD-1 posee un loop mediante el cual las hebras C y D se acercan y contribuyen a la estabilidad de PD-1. Adicionalmente, hay un loop B-C que es más flexible (
Este receptor transmembranal se expresa en la superficie de células T, células B, monocitos, células naturales killers y células dendríticas (
Ciertos factores pueden regular la expresión de PD-1 y ser potenciadores de la transcripción del gen pdcd1, entre los cuales destacan NFAT, NOTCH, FOXO1 e IRF9 (
El PD-1 tiene dos ligandos naturales: PD-L1, también conocido como B7-H1 o CD274 y PD-L2, también llamado B7-DC o CD273. Igual a PD-1, tanto PD-L1 como PD-L2 son proteínas transmembranales expresadas en la superficie de ciertas células (
El ligando PD-L2 no se expresa de manera constitutiva; su expresión es inducible en la superficie de macrófagos, células dendríticas, mastocitos y algunas células B (2). En cambio, PD-L1 se presenta, constitutivamente, en células hematopoyéticas (macrófagos, células B, células dendríticas, células presentadoras de antígenos) y no hematopoyéticas (endotelio vascular, páncreas, placenta, testículos) y es regulado por estímulos externos (
Los ligandos poseen un N-terminal y un C-terminal. Por un lado, el N-terminal es el que se une a PD-1; por otro lado, el C-terminal podría ayudar a la unión, exponiendo el sitio de unión, aunque no está tan clara su función. Según estudios de modelos estructurales de la unión de PD-1 y PD-L1, se tiene una relación de 1:1; es decir, un PD-L1 se une a un PD-1, aunque en algún momento se pensó que PD-1 dimerizaba y luego, se unía PD-L1 (
La vía de señalización PD-1/PD-L1 regula la inducción y el mantenimiento de la tolerancia periférica de las células T. El PD-L1 ejerce dicha función al expresarse en las células dendríticas tolerogénicas. Después de que ocurre la activación inicial de los linfocitos T, la unión PD-1/PD-L1 permite limitar la proliferación de células T autorreactivas y la producción de citocinas (
En las células T, la interacción de PD-1 con su ligando induce la fosforilación del ITIM (inmunorreceptor basado en tirosina con un motif inhibitorio) y del ITSM (inmunorreceptor basado en tirosina con un motif de cambio) en el dominio intracelular de PD-1, lo cual conduce al reclutamiento de las proteínas tirosina fosfatasas que contienen el dominio SH2 (SHP-1 y SHP-2) (
Por otro lado, se ha demostrado que este punto de control, ejerce un papel crucial dentro de la regulación del desarrollo y la función de las células T reguladoras (Treg), puesto que favorece la diferenciación de células T CD4+ en células Treg FOXP3+, mediante la regulación a la baja de AKT, mTOR y ERK2 y la regulación al alza de la molécula homóloga de fosfatasa y tensina (PTEN) que convierte PIP3 en PIP2 inactivo (ver Figura No. 3) (
Figura No. 2. Expresión de moléculas co-inhibidoras en los linfocitos T. Adaptado de: Freeman, G. J. 2008 (
El mecanismo inhibidor de este eje difiere entre células T y B (
De acuerdo con la Figura No. 2, el grado de respuesta de las células T activadas está modulado por señales inhibitorias mediadas por la interacción de CTLA-4 con CD80 y de PD-1 con PD-L1. La unión del receptor PD-1 con su ligando, activa una cascada de señalización que involucra el reclutamiento de las fosfatasas SHP-1 y SHP-2, lo cual reduce la respuesta del TCR y la actividad del linfocito T (
Figura No. 3. Vía de señalización de PD-1/PD-L1. Adaptado de: Salmaninejad A, et al. 2019 (
En la Figura No. 3, el eje PD-1/PD-L1 atenúa la fosforilación de ZAP-70 mediada por LCK y la iniciación de vías de señalización descendentes, como las vías PI3K-AKT-mTOR y RAS-MEK-ERK, a través del reclutamiento de la SHP-2. Estas vías de señalización también inhiben la función de la CK2, por lo que el PTEN mantiene su actividad fosfatasa que suprime las señales de activación del TCR. En conjunto, esto conduce a la inhibición de la proliferación, crecimiento y supervivencia de las células T (
Expresión Ligando-Receptor
La inducción del eje PD-1/PD-L1 en los linfocitos T activados genera una señal inhibitoria que regula negativamente la actividad de las células T efectoras en los tejidos periféricos durante la inflamación. De esta forma, evita la autoinmunidad al promover la tolerancia a los autoantígenos (
En procesos inflamatorios, ocurre una regulación positiva de los ligandos PD-L1 y PD-L2. Como respuesta a citocinas proinflamatorias, principalmente IFN-γ, el PD-L1 es regulado por diversas células, entre estas: las hematopoyéticas, endoteliales y epiteliales (
Ahora bien, al considerar que PD-L1 está regulado positivamente en células hematopoyéticas y reticuloendoteliales, y que PD-1 se expresa en células T activadas, es razonable especular que la coexpresión de ligando y receptor en tejidos inflamados puede atenuar el daño tisular inmunomediado y contribuir al mantenimiento de la homeostasis (
Se ha encontrado que una amplia variedad de neoplasias utilizan la supresión inmune mediada por PD-1 para escapar de la vigilancia inmunológica, entre ellas: cáncer gástrico, carcinoma urotelial, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, carcinoma renal, cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células no pequeñas, melanoma y neoplasias hematológicas (
La actividad de la vía de PD-1/PD-L1 en el MAT promueve la supervivencia de las células tumorales a través de señales antiapoptóticas mediadas por PD-L1 e inhibe las vías de señalización que conducen a la activación de las células T reconocedoras de antígenos tumorales. Juntos, estos eventos inducen la tolerancia tumoral al inhibir a los linfocitos T efectores y de memoria, y favorecer la generación de linfocitos T agotados y Treg (
La evidencia preclínica del rol inhibidor de PD-1 proviene de varias fuentes: en primer lugar, los ratones knockout desarrollan autoinmunidad específica de cepa de aparición tardía; en un fondo C57BL/6 esto se manifiesta como glomerulonefritis esporádicas (
Si bien, gran parte de estos trabajos se han centrado en las células T CD8+, estudios recientes han destacado el papel de PD-1 en otros tipos de células. Un conjunto de experimentos examinó el agotamiento agudo de células B que ocurre durante la infección por VIH, utilizando un modelo de primates. Aquí, se demostró que PD-1 interviene en el agotamiento de las células B de memoria activada y el bloqueo de PD-1 mejoró este efecto, restaurando los títulos de anticuerpos (
Estos estudios permiten el conocimiento de las moléculas en el microambiente del tumor o en los ganglios linfáticos que drenan el tumor. Esto debería proporcionar información clave sobre las estrategias de tratamiento combinado para la exploración clínica.
Actualmente, se han aprobado fármacos inhibidores de PD-1 o PD-L1 para diversos tipos de cáncer, estos tienen como blanco el sistema inmune reprimido para ‘despertar’ la respuesta inmune antitumoral (
En los últimos años se han realizado ensayos clínicos en tumores sólidos para valorar la velocidad de respuesta antitumoral de los inhibidores de PD-1. No obstante, se demostró que esta no fue tan elevada, por lo que, para mejorarla, se propone la necesidad de encontrar la mejor combinación terapéutica con otros tratamientos antitumorales como quimioterapia, radioterapia, terapia dirigida e inmunoterapia. Se realizó un estudio que analizó la combinación de inhibidores de PD-1 y PD-L1 con otros inhibidores de los puntos de control inmunitario; se utilizó Nivolumab e Ipilimumab y los resultados mostraron una mayor supervivencia libre de progresión cuando se dieron en combinación, en comparación con su uso en monoterapia. A pesar de esto, la incidencia de eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico (irAEs, por sus siglas en inglés: immune related adverse events) aumentó en más del 50% (
Otra combinación que se ha estudiado es de quimioterapéuticos con inhibidores de PD-1 y se ha visto que sus resultados dependen de la adecuada escogencia de las drogas, la optimización de la dosis y el régimen que se utilice, así como del manejo adecuado de los efectos secundarios (
El tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunológico puede causar irAEs por desbalance en este sistema, estos agentes se dirigen a la inmunidad, por lo que pueden producir reacciones inmunitarias anormales y generar toxicidad que afecta la piel, los pulmones, el intestino, el hígado y otros tejidos (
Las irAEs más comunes de cualquier grado, causadas por Nivolumab fueron, en primer lugar, en piel (principalmente rash y prurito), seguido por tracto gastrointestinal (diarrea), sistema endocrino (hipotiroidismo), hígado (aumento de ALT y AST), pulmón (neumonitis) y riñón (incidencia muy baja de falla renal aguda y nefritis); y los de alto grado de severidad se dieron en TGI e hígado. El irAE con mayor incidencia en el tratamiento con Pembrolizumab fue el hipotiroidismo. La incidencia más alta de cualquier irAEs asociado a Nivolumab y Pembrolizumab se dio en el tratamiento de melanomas en primer lugar y de cáncer de pulmón de células no pequeñas en segundo lugar. Los irAEs más severos ocurrieron en el tratamiento con Nivolumab de melanomas. Finalmente, se concluye que el patrón de aparición de irAEs en pacientes oncológicos tratados con agentes anti PD-1/PD-L1 está relacionado con el medicamento y con el tipo de tumor y no posee relación con la dosis administrada (
Al ser una terapia innovadora, es relevante realizar una comparación con la terapia convencional, como la quimioterapia; por lo que se realizaron pruebas y estas arrojaron que los inhibidores de PD-1/PD-L1 mostraron un riesgo significativamente menor de fatiga, neuropatía sensitiva, diarrea, toxicidad hematológica, anorexia, náuseas y constipación. Sin embargo, estos mostraron un riesgo mayor de irAEs, como rash, prurito, colitis, elevación de aminotransferasas, hipotiroidismo, hipertiroidismo y neumonitis. En general, los inhibidores de PD-1/PD-L1 son mejor tolerados que la quimioterapia y la evidencia de riesgo/beneficio es más favorable en pacientes con cáncer avanzado. Por último, el grupo de inhibidores de PD-1/PD-L1 mostró una menor incidencia de discontinuación de tratamiento debido a toxicidades en comparación con la quimioterapia (
En comparación con la quimioterapia, también se han demostrado mayores tasas de respuesta, remisión y, en general, mejores tasas de supervivencia en gran cantidad de tumores. La eficacia de los inhibidores de la vía PD-1/PD-L1 se ha demostrado en más de 15 tipos de tumores con altas tasas de éxito (
Los biomarcadores inmunológicos se pueden dividir en: biomarcadores derivados de tumores y biomarcadores derivados del sistema inmune.
Con respecto a los marcadores derivados de tumores, estos pueden constar de antígenos exclusivos de las células malignas o de antígenos que también se encuentran en las células no cancerígenas, pero que se expresan de forma aberrante en las células tumorales. Adicionalmente, entre los biomarcadores derivados del sistema inmune se pueden utilizar aquellos en sangre periférica como: neutrófilos, eosinófilos, linfocitos, citoquinas, anticuerpos tumorales específicos y células T reactivas a antígenos (
La expresión de PD-L1 en células tumorales y células inmunes infiltrantes de tumores se asocia con una mayor respuesta a anticuerpos anti-PD-1/PD-L1 en tumores sólidos; mientras que algunos pacientes con baja expresión de PD-L1 podrían responder de forma limitada al tratamiento. Asimismo, la expresión de PD-L1 se encuentra elevada en una gran variedad de tipos de cáncer y normalmente se vería relacionada con un pronóstico (
Tabla No. 1. Fármacos inhibidores de la vía PD-1/PD-L1 y sus respectivas funciones
Fármaco
Punto que inhibe
Función
Nivolumab
PD-1
Tratamiento de primera línea para melanoma avanzado
Tratamiento de segunda línea para cáncer de pulmón escamoso de células no pequeñas y cáncer de células renales
Pembrolizumab
PD-1
Tratamiento de primera línea de melanoma metastásico y cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico
Atezolizumab
PD-L1
Tratamiento de primera línea de carcinoma urotelial metastásico y cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico cisplatino resistente
Avelumab
PD-L1
Tratamiento de carcinoma urotelial
Durvalumab
PD-L1
Tratamiento de carcinoma urotelial
Pidilizumab
PD-1
Potente en el tratamiento de diferentes tipos de neoplasias hematológicas
No obstante, el patrón de expresión de PD-1 y PD-L1 no constituye un marcador predictivo óptimo para diagnosticar todos los tipos de cáncer, debido a que la muestra a biopsiar puede no identificar de forma adecuada la expresión de los marcadores; los niveles de PD-L1 pueden variar entre pacientes, el tiempo de recolección de la muestra puede ser muy largo, pueden existir variaciones en las condiciones ambientales de almacenamiento o técnicas inadecuadas de inmunohistoquímica, entre otras.
A pesar de lo anterior, cabe destacar que la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) sí ha aprobado una prueba de inmunohistoquímica como coadyuvante en el diagnóstico para tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas (
Al tomar en consideración la complejidad de la regulación de las células T, otros componentes del microambiente tumoral pueden resultar útiles como biomarcadores tumorales en conjunto con la expresión de PD-1 y PD-L1. Uno de estos aspectos que puede ayudar a predecir el beneficio de la terapia son los perfiles caliente y frío del microambiente tumoral. El perfil caliente se asocia a una mayor densidad de linfocitos CD8, células mieloides, células monocíticas, quimiocinas, entre otras células proinflamatorias, mientras que el perfil frío o no-inflamado se relaciona a citoquinas asociadas a inmunosupresión o tolerancia (
Al evaluar la expresión de PD-L1 en tumores, deben tomarse en cuenta factores tanto espaciales como temporales en cuanto a la técnica de inmunohistoquímica. Temporalmente, por ejemplo, podría presentarse la variable de que el espécimen haya sido tomado una vez que finalizara la sobreexpresión de PD-L1 en el microambiente tumoral. Por lo cual, la evaluación de la expresión de este marcador, en un único momento, podría no representar la condición real del paciente. Espacialmente, cobra importancia que las tomas de muestras deben ser obtenidas de distintos sitios. Esto debido, principalmente, a que la expresión de PD-L1 posee dos patrones, uno focal y otro difuso, por lo cual un muestreo inadecuado podría proveer un resultado engañoso, dada la naturaleza focal de su expresión (
A pesar del entendido de que la selección del sitio óptimo para la toma de muestras sigue siendo un desafío para el personal médico, la expresión de PD-L1 en la superficie de células tumorales e inmunes previo a la aplicación de la inmunoterapia podría resultar de gran beneficio, a pesar de no ser un marcador predictivo absoluto (
La necesidad de señalización de interferón gamma (IFN-γ) en respuesta a la inmunidad antitumoral, ha sido demostrada; es decir, la señalización moderada de PD-1 inhibe la producción de IFN-γ, por lo que se expone que este podría ser un biomarcador para esta terapia. Aún así, es necesario realizar más estudios para valorar cuán fiable y estable es. Asimismo, la combinación de la prueba de PD-L1 con la evaluación de los linfocitos infiltrantes tumorales puede mejorar la especificidad al distinguir la expresión adaptativa, la cual es impulsada por IFN-γ y asociada a linfocitos T citotóxicos de la expresión constitutiva. Esta última no es inmunomediada (
También, como método no invasivo y cuantitativo, la evaluación radiológica puede proporcionar grandes beneficios clínicos para el desarrollo de biomarcadores predictivos. La evaluación de imágenes moleculares, de igual manera, puede ser útil para predecir la respuesta a la inmunoterapia durante el tratamiento (
Por eso, establecer biomarcadores predictivos para la inmunoterapia de puntos de control es muy importante para un mayor desarrollo hacia la medicina de precisión y, principalmente, para maximizar los beneficios terapéuticos; su desarrollo necesita un enfoque combinado basado en enfoques multidisciplinarios (
La vía PD-1/PD-L1 como blanco de inmunoterapia contra el cáncer, puede ser considerada una excelente vía, ya que su proteína receptora PD-1 es un punto de control, el cual, dependiendo de la unión de su ligando, permite o no que se ejecuten ciertas vías intracelulares de señalización (
Al valorar el futuro promisorio que se proyecta con el uso de inhibidores de puntos de control inmunológicos como terapia contra el cáncer, se vuelve pertinente destacar que no toda la población oncológica se verá beneficiada con esta terapia (
La terapia combinada de inhibidores de PD-1, junto con otros tratamientos antitumorales tradicionales, como: quimioterapia, radioterapia o terapia dirigida, presenta un mayor beneficio en comparación con la utilización de dicha inmunoterapia por sí misma.
De igual manera, se demostró una mayor supervivencia libre de progresión tumoral al evaluar la combinación de inhibidores de la vía PD-1/PD-L1 con otros inhibidores de puntos de control inmunitario. No obstante, los beneficios de dicha terapia combinada se acompañan de un significativo aumento en la incidencia de eventos adversos relacionados al sistema inmunológico (irAEs).
Asimismo, el patrón de aparición de eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico (irAEs) en pacientes oncológicos tratados con inhibidores de la vía PD-1/PD-L1 es órgano específico, relacionado al medicamento y al tipo de tumor, y no presenta relación con la dosis administrada. De esta manera, el Nivolumab es el fármaco con mayor incidencia de irAEs. Por esto, resulta de gran importancia, la óptima escogencia del fármaco y un buen manejo de los efectos secundarios.
Los inhibidores de PD-1/PD-L1 son mejor tolerados por los pacientes en comparación con la quimioterapia; presentan mayores tasas de respuesta antitumoral y de supervivencia, menor incidencia de discontinuación de la terapia por toxicidades y un mejor perfil de uso en pacientes con tumores en estadios avanzados.
Los biomarcadores capaces de predecir la respuesta a la terapia anti PD-1/PD-L1 permiten reducir el costo potencial de una terapia que podría ser ineficaz, así como los efectos adversos que la acompañan. Sin embargo, el patrón de expresión de PD-1 y PD-L1 no siempre constituye un marcador fiable de respuesta, dado que existen factores tanto espaciales como temporales que podrían influir en el proceso.
El apoyo de otros aspectos clínicos para predecir la respuesta a inmunoterapia puede ser beneficioso, entre estos, el perfil del microambiente tumoral caliente o frío, las mutaciones en los genes de reparación de desajustes en las células tumorales, la expresión de IFN-γ y la evaluación radiológica.
Finalmente, a pesar de que la toma de muestras presenta varios desafíos para los clínicos, el uso de biomarcadores permite individualizar y personalizar la terapia para cada paciente, lo que posibilita una mejor respuesta terapéutica.
Al curso MR-0310 de Farmacología Básica II, Escuela de Medicina, Universidad de Costa Rica, puesto que otorgó la oportunidad de realizar la presente revisión. Las autoras agradecen a Karen Rivera Zeledón por los diseños de las imágenes y a Merlin Alvarado por la traducción.
FINANCIAMIENTO No existieron fuentes de financiamiento. Los costos fueron asumidos por todos los autores.
Las personas autoras declaran que no existió ningún conflicto de intereses en la ejecución del presente artículo.
Reyes Moreno, Ledis
Correo:
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Labores realizadas
Arce Araya, Angélica
Revisión y redacción del mecanismo de señalización y expresión ligando- receptor
Participación en la elaboración de figuras del trabajo final
Participación activa en la discusión de los resultados
Revisión y corrección de la versión final del trabajo
Hernández García, Carolina
Revisión y contribuciones a la introducción
Revisión y redacción de la estructura ligando y receptor
Participación activa en la discusión de resultados
Revisión de la bibliografía: formato y orden numérico
Revisión de la versión final del trabajo
Mata Jinesta, Valeria
Revisión y redacción de la parte de fármacos, y realización de la tabla
Participación activa en la discusión de los resultados
Realización de correcciones en la versión final del trabajo
Neily Younes, Paula
Revisión y redacción del resumen
Redacción inicial de los biomarcadores
Participación activa en la discusión del estudio
Revisión y corrección de la versión final del trabajo
Reyes Moreno, Ledis
Revisión y redacción de los modelos preclínicos
Participar activamente en la discusión de los resultados
Revisión y aprobación de la versión final del trabajo
Coordinación
Serrano Silva, María Belén
Revisión y redacción de la parte del mecanismo de acción
Revisión y redacción de la introducción y las conclusiones del trabajo
Ordenar y revisar las referencias bibliográficas
Ulate Sancho, Carolina
Revisión y redacción de la metodología
Aportes en la redacción inicial de fármacos y biomarcadores
Redacción inicial del resumen
Participación activa en la discusión de los resultados
Revisión y realización de correcciones en la versión final del trabajo